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转自：医学界

乳腺癌是大家女性最常见的恶性肿瘤之一。看成一种高度异质性的疾病，乳腺癌的调治濒临着诸多挑战，尤其是转动性乳腺癌的调治，因其具有扩散和耐药性而变得尤为辣手。连年来，乳腺癌的调治战略正阅历从传统化疗向精确靶向调治的潜入转换。靶向药物如单克隆抗体、小分子防止剂和抗体药物偶联物（ADCs）的庸碌哄骗，显贵改善了患者的糊口结局和生活质地[1]。但是，耐药性、毒反作用、对预测性生物艳丽物的需求以及腾贵的调治资本等强调了个体化调治战略的复杂性，还是临床实行中不成漠视的挑战。

本文基于Wang等东谈主于2025年发表在Annals of Palliative Medicine上的一篇综述著作，系统解读乳腺癌靶向调治的最新进展、机制探索、临床疗效与将来地方[2]，以期为临床医师和辩论者提供全面的参考。

聚焦乳腺癌辩论进展：

分子特征携带的靶向调治战略

HER2+乳腺癌：靶向调治的典范与演进

东谈主表皮滋长因子受体2（HER2）是乳腺癌调治中的枢纽靶点。约15%-20%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增或过抒发，这一特征历来与较高的侵袭性和较差的预后相干。曲妥珠单抗看成首个HER2靶向药物，通过阻断HER2卑鄙信号通路并增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），显贵改善了患者糊口。随后，帕妥珠单抗的引入进一步阻断了HER2与其他HER家眷受体的二聚化，从而更全面地防止肿瘤细胞增殖。CLEOPATRA辩论露出，在曲妥珠单抗和多西他赛的基础上加入帕妥珠单抗，可显贵延迟HER2+晚期乳腺癌患者的总糊口期。

恩好意思曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物通过将细胞毒性药物与HER2特异性抗体结合，达成了精确的药物寄递，减少了对正常组织的损害。岂论是在新扶植调治后有残余病灶的患者如故在转动性环境中，T-DM1在HER2+乳腺癌患者中均露出诞糊口上风。T-DXd在DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04磨真金不怕火均永诀对HER2+和HER2低抒发的转动性乳腺癌露出出显贵疗效。

尽管HER2靶向疗法已赢得显贵疗效，但部分患者仍会出现耐药性和疾病进展。其机制波及多个方面：①p95HER2是一种衰败曲妥珠单抗结合位点的截短受体，它的出现使HER2信号传导或者不依赖曲妥珠单抗结合而捏续激活；②PI3K/AKT/mTOR通路的特地激活，平方源于PIK3CA基因突变，可通过绕过HER2阻断导致耐药；③受体内化及运输经过的改变也会裁减药物疗效。

值得堤防的是，这些调治决策可能激发心毒性、骨髓防止、胃肠谈反作用等不良反映，其中T-DXd还存在诱发间质性肺病（ILD）的潜在风险，这些毒性反映皆组成首要临床挑战。HER2靶向疗法相柔顺毒性的发生，源于药物对心肌细胞HER2受体的防止，而该受体信号通路对看护心肌细胞存活与功能至关热切。T-DXd诱导的ILD则与其细胞毒性载荷料到，这种有用因素可能引起肺组织炎症性毁伤。在姑息调治的情况下，仔细的腹黑检测和症状贬责是延迟糊口期和看护生活质地的枢纽。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌：CDK4/6防止剂阻拦耐药困局

约70%-80%的乳腺癌是雌激素受体（ER）+和/或孕激素受体（PR）+，相等是在HER2-亚型中，CDK4/6防止剂已展现出显贵疗效并成为圭臬调治决策。传统内分泌调治药物如他莫昔芬或芳醇化酶防止剂还是基础调治决策，但濒临原发或继发耐药问题。跟着对细胞周期调控机制的深入相识，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利等CDK4/6防止剂成为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的热切突破。这些药物通过防止G1期向S期调理，选拔性阻断肿瘤细胞周期进度。CDK4/6激酶通过磷酸化视网膜母细胞瘤卵白，促使E2F转录因子开释进而启动细胞周期进展。而CDK4/6防止剂则通过阻拦视网膜母细胞瘤卵白磷酸化，使细胞周期停滞于G1期。

多项III期磨真金不怕火（PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3）标明，与单独使用内分泌调治比拟，CDK4/6防止剂与内分泌调治的诱骗使用显贵延迟了无进展糊口期。举例，PALOMA-2磨真金不怕火中，哌柏西利诱骗来曲唑组的中位无进展糊口期为24.8个月，优于单独使用来曲唑组的14.5个月，达成了“1+1＞2”的协同恶果。

但是，耐药性还是调治瓶颈。RB卵白通过结合E2F转录因子防止细胞周期进展，其功能缺失会导致CDK4/6防止剂失效。周期卵白E1特地、CDK2过度活化及FGFR信号通路失调亦然常见耐药机制。现在探索的应付战略包括CDK4/6防止剂与mTOR/PI3K防止剂的诱骗决策，EMERALD和INAVO120等临床磨真金不怕火正在考证这些诱骗疗法对克服耐药的有用性。另一方面，CDK4/6防止剂的高资本给医疗系统领来千里重包袱，在姑息调治中需严慎衡量其用度与患者在疾病休止、症状缓解和糊口延迟方面的潜在益处。

BRCA突变乳腺癌：PARP防止剂的“合成致死”效应

约5%-10%的乳腺癌患者捎带BRCA1或BRCA2基因的胚系突变，这两种基因在DNA同源重组竖立中阐发中枢作用——可精确改良DNA双链断裂，对看护基因组踏实性至关热切。BRCA卵白通过促进DNA链侵入与竖立合成，保险该经过的有用进行。一朝BRCA1/2发生突变，同源重组竖立路线即出现功能穷苦，导致DNA毁伤积贮和基因组不踏实性加重。在这种情况下，癌细胞转而依赖PARP所介导的单链DNA断裂竖立路线。PARP防止剂通过“合成致死”效应，无法竖立单链断裂，进而在BRCA突变的癌细胞中诱导致命的双链DNA毁伤。

临床辩论数据阐发PARP防止剂相较于化疗，显贵改善了无进展糊口期。而况，口服PARP防止剂的调治便利性减少了患者时常就医的概率，这一性格在姑息调治场景中具有潜在上风。但是，在以BRCA突变检测为携带选拔患者时，也必须磋商该类药物带来的千里重经济包袱和常见的可能影响生活质地的不良事件。不仅如斯，尽管PARP防止剂具有临床效益，肿瘤仍可能通过多种机制产生耐药性：通过继发性突变收复BRCA功能从而重建同源重组竖立智力，或者通过上调药物外排泵裁减细胞内药物浓度。同源重组功能的收复使癌细胞或者竖立双链DNA断裂，从而绕过PARP防止激发的“合成致死”效应。

三阴性乳腺癌（TNBC）：免疫调治带来破晓之光

TNBC因衰败ER、PR和HER2抒发，传统辖疗选拔较少，患者预后较差。TNBC的肿瘤微环境平方以高水平的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1抒发为特征，这使得它可能对免疫调治明锐。连年来，免疫查抄点防止剂如抗PD-1/PD-L1抗体为转动性TNBC提供了新的可能性。IMpassion130磨真金不怕火阐发，免疫诱骗化疗醇显贵改善了PD-L1阳性TNBC患者的无进展糊口期。此外，免疫调治在早期和晚期TNBC中也露出出一定的疗效。

但是，免疫调治并非对统统东谈主皆有用，且反映的捏续工夫互异很大。严重的免疫相干不良事件包括肺炎、肝炎、结肠炎和内分泌繁芜等可能会危及人命，需要大剂量类固醇或免疫防止调治，这可能会影响免疫调治的有用性。不仅如斯，现在接受的预测艳丽物如PD-L1抒发和肿瘤突变负荷（TMB）仍存在局限。PD-L1抒发具有高度变异性，受肿瘤异质性等因素影响，且并非在统统TNBC亚型中均得到一致性考证，因此亟需更可靠的生物艳丽物。在姑息调治中哄骗免疫疗法时，因糊口获益有限且存在严重毒性风险，需严格筛选患者。对预期获益有限的患者，调治风险可能进步潜在获益；而PD-L1阳性患者则可能达成糊口延迟与可控反作用，改善生活质地。此外，调治决策还需概述磋商免疫疗法的高资本。

将来预测与挑战：

迈向简直的个体化医疗

尽管靶向调治赢得了雄伟见效，但临床实行仍濒临诸多挑战。肿瘤细胞通过通路再激活、药物结合位点突变、旁路通路激活等机制产生耐药性。药物毒性也阻拦漠视，如HER2靶向药物所致腹黑毒性、PI3K防止剂激发的高血糖、以及危及人命的免疫反映等，可能导致调治中断或影响调治，从而可能影响疗效。此外，腾贵的调治用度给医患两边带来千里重经济包袱。现存生物艳丽物如HER2、BRCA、PIK3CA等未能障翳统统患者群体，亟需开采更精确的生物艳丽物。诱骗调治决策虽能擢升疗效，但可能加重毒性反映，需严慎筹画给药决策。此外，临床磨真金不怕火东谈主群与简直寰宇患者的互异也突显了简直寰宇辩论对全面评估疗效安全性的热切性。

将来，通过新一代测序（NGS）、液体活检动态监测、新式ADC/双特异性抗体的开采以及东谈主工智能扶植决策，有望构建更完善的精确调治体系，最终让乳腺癌成为一种可永恒贬责的慢性病，达成提高糊口与生活质地的双重意见。

参考文件：

[1]Waks AG, et al. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300.

[2]Wang B, et al. New progress and challenges of targeted therapies for breast cancer. Ann Palliat Med. 2025;14(4):345-352.

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审批编号：CN-170640 落伍日历：2026-11-02开云kaiyun官方网站